肥胖相關性腎病的治療進展
發布日期:2019-05-10 09:39:55 來源:中華醫學信息導報 作者:同濟大學附屬第十人民醫院腎內科 彭艾 瀏覽次數:

彭艾


隨著飲食習慣與生活方式改變,肥胖人群比例急劇攀升,已逐漸成為21世紀困擾人類的重大醫學難題。截至2014 年,全球肥胖人數已超過6億,而中國已成為肥胖人數最多的國家。據最新流行病學資料顯示,我國超重人數已達3.25 億,肥胖發生率上升至12%。1974年,Weisinger等首次報道了嚴重肥胖患者伴有大量蛋白尿,人們才開始真正認識到肥胖對腎臟的損害,即肥胖相關性腎?。∣RG)。現今,ORG 已成為慢性腎臟疾?。–KD)的重要組成,越來越多的證據表明,肥胖已成為CKD的重要獨立危險因素。

 

發展趨勢

多項研究數據顯示, 經腎活檢確診的O R G 檢出率從1986—1990年間的0.2%逐漸上升至1996—2000年間的2.0%,并在2001—2015年間上升至2.7%。這些數據表明,由肥胖引起的腎臟損傷正以幾何指數增長,然而中國的ORG相關流行病學數據卻相當有限。由于中國肥胖人群巨大,多數患者未進行尿檢,故實際ORG 患者群可能更大,無疑ORG的未來發病率將進一步增高。


臨床特征

目前,針對亞洲患者ORG診斷依據包括:肥胖患者[體重指數(BMI)≥28(kg/m2)]在持續蛋白尿,腎活檢下發現腎小球肥大,伴或不伴局灶性節段性腎小球硬化(FSGS),電鏡下可觀察到上皮細胞足突融合,排除其他腎臟疾病方能診斷。由于ORG 臨床表現不具特異性,因此ORG 臨床診斷并非易事。ORG一般多見于青年男性,起病隱匿,以非大量蛋白尿(<3.5 g/d)伴或不伴腎功能減退為主要特征;即使患者出現大量蛋白尿,也以無水腫、無低蛋白血癥和與典型腎病綜合征不相稱的高脂血癥為特征;ORG 患者的蛋白尿穩定且緩慢進展,但其中也有10%~33%的患者可發展為終末期腎?。‥SRD),并與腎小球呈FSGS或腎小球硬化的百分比相關。正因為ORG存在這些臨床特征,臨床上ORG與表現為典型腎病綜合征的原發性FSGS應加以區別(表1)。



發病機制

ORG 涉及一系列復雜的發病機制, 主要通過脂聯素、瘦素、抵抗素、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)、腎交感神經系統、炎癥和氧化應激等多種因素導致腎小球“高壓力、高濾過、高灌注”的“三高”現象,進而導致腎臟結構損傷(圖1)。

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注:ADP 脂聯素;LEP 瘦素;RES 抵抗素;RSNS 腎交感神經系統;AngⅡ

 血管緊張素Ⅱ;AT1R 1型血管緊張素Ⅱ受體;ROS 活性氧簇;TGF-β 

轉化生長因子-β;TGF-βR 轉化生長因子-β受體; TNF-α 腫瘤壞死因

子-α;NF-κB 核因子-κB;AMPK 磷酸腺苷蛋白激酶

圖1 ORG相關發病機制


治療方法

由于肥胖是ORG獨立危險因素,因此降低體重成為治療ORG的有效手段。另一方面,降低蛋白尿被認為是對ORG患者腎臟有明顯的?;ぷ饔?。因此,阻斷RAAS以及減輕體重是目前治療ORG的主要措施。此外,針對ORG發病機制, 還可采取其他有效措施來減緩腎小球濾過率(eGFR)的下降,延緩ESRD的進展。

1.減輕體重

大量研究數據顯示,降低體重能顯著降低蛋白尿,且體重下降越多,蛋白尿減少越明顯。此外,更有研究人員發現低熱量飲食在糾正蛋白尿同時能顯著改善血壓、血脂異常,血漿腎素和醛固酮水平,空腹血糖水平和胰島素抵抗。然而, 減肥手術比低熱量飲食更有效。 Ngoh等發現對亞洲肥胖患者,減肥手術能降低腎臟高濾過負荷,尤其是對CKD3~5期的患者,減肥手術能改善腎功能并升高eGFR。值得注意的是,對腎功能不全的肥胖患者, 減重手術有加重圍手術期并發癥發生的風險。因此對患有CKD和大量蛋白尿的ORG患者需要評估減肥手術的有效性和安全性。

2.血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

前期研究發現, 肥胖患者RAAS系統過度激活可能是由于脂肪組織能表達RAAS所包含的所有物質,如腎素、血管緊張素轉化酶(ACE)、血管緊張素Ⅱ、醛固酮等。這說明脂肪組織高表達RAAS內物質可能是造成ORG的另一機制。然而臨床上血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物對ORG患者的治療效果了解較少。在一項臨床回顧性研究中,使用ACEI或ARB治療ORG患者可使其蛋白尿降至基線值的30%~80%。Mallamaci等指出雷米普利對肥胖和超重患者抗蛋白尿作用比BMI正?;頰吒災?,并可減少ESRD事件發生。一些長期隨訪研究表明:通過RAAS阻滯劑減少蛋白尿的效果可隨時間推移而耗盡,特別在體重進一步增加或體重不再下降期間。Morales等發現醛固酮拮抗劑治療大量蛋白尿的肥胖患者可明顯且持續減少蛋白尿,提示鹽皮質激素受體的激活在肥胖和代謝綜合征中起著重要作用。

3.糾正胰島素抵抗

胰島素抵抗在ORG發病過程中起重要作用。因此,糾正胰島素抵抗,增強胰島素敏感性也是治療ORG的重要環節。研究發現胰島素增敏劑噻唑烷二酮類能改善胰島素抵抗,減輕腎功能障礙,防止腎功能進一步惡化。其機制可能是通過激活過氧化物酶體增殖物活化受體γ 增強ADP作用,減輕白色脂肪組織炎癥反應,從而改善肥胖誘導的胰島素抵抗,減輕蛋白尿,修復腎臟損傷。新型葡萄糖鈉協同轉運體2抑制劑達格列凈能改善胰島素抵抗,高膽固醇血癥,肌酐清除率和腎臟氧化應激導致的腎功能不全。然而,達帕格列芬降低血壓、血肌酐、尿微量白蛋白及增加葡萄糖排泄的作用較二甲雙胍更明顯,且更能改善受損的腎臟胰島素信號傳導和腎小球屏障損害,故對ORG可能更有效。

4.其他治療方法

基于ORG患者存在線粒體功能不全,因此線粒體靶向藥物也成為治療ORG的研究熱點。研究發現一種新型線粒體靶向抗氧化劑SS31通過上調促炎因子(TNF-α、 NF-κB、TGF-β),阻止腎小球內皮細胞及足細胞丟失,系膜增生和腎小球硬化。SS31是一種針對心磷脂的四肽類物質,能夠?;は吡L遽?,有效阻止高脂飲食引起的腎臟結構損傷。此外,Pierine等還發現番茄紅素可通過抑制NF-kB和TNF-α減輕氧化應激和炎癥作用從而預防和治療ORG。Stacchiotti等也發現褪黑素在預防線粒體氧化應激損傷方面發揮重要作用, 并有利于修復損傷的線粒體結構。然而這些研究仍處于動物實驗階段,離臨床應用還很遙遠。

綜上所述, ORG是一類由腎血流動力學改變、RAAS過度激活、胰島素抵抗、線粒體功能障礙、炎癥和脂質代謝異常引起的代謝性腎病。病理表現為腎小球肥大,伴或不伴FSGS。 臨床多表現為非大量蛋白尿,約1/3 ORG患者可進展至ERSD。降低體重和RAAS阻斷劑能有效改善ORG患者的病情進展。由于ORG發病機制復雜,發病隱匿, 臨床上對這類疾病的治療數據仍然較少。隨著ORG發病率的上升,腎病科建立ORG專病門診和培養專業醫護團隊進行管理、宣教是遏制ORG發病率繼續攀升的有效措施。

(摘自《中華醫學信息導報》2019年第34卷第8期)



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